In Vanquish, das in der nahen Zukunft angesiedelt ist, kämpfen die Spieler in der Rolle von Sam, einem Regierungsagenten, um die verbleibenden Energiereserven dieser Erde.
Sam ist ein wendiger Kämpfer, dem nicht nur ein riesiges Waffenarsenal zur Verfügung steht, er besitzt auch zahlreiche Kampfsport-Fähigkeiten, mit denen er seine Gegner ausschalten kann.